2025年9月15日，馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院Dorothy P. Schafer團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際期刊Cell（IF：45.5）發(fā)表了題為“Microglia-astrocyte crosstalk regulates synapse remodeling via Wnt signaling"的研究性論文。該研究揭示，小膠質(zhì)細(xì)胞(Microglia)來(lái)源的Wnt指令星形膠質(zhì)細(xì)胞(astrocyte)從突觸處縮回其突起，從而允許小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行突觸清除。該機(jī)制作用于神經(jīng)元CX3CL1（fractalkine）信號(hào)至小膠質(zhì)細(xì)胞CX3CR1的下游，對(duì)于感覺(jué)回路的精確化至關(guān)重要。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（neuroglial cell）是神經(jīng)細(xì)胞或稱神經(jīng)元（neuron）數(shù)量的10到50倍。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞共有六種，分別分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。其中，分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的有：星形膠質(zhì)細(xì)胞（astrocyte或astroglial cell，簡(jiǎn)稱AC）；少突膠質(zhì)細(xì)胞（oligodendrocyte，簡(jiǎn)稱ODC）；小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia）和室管膜細(xì)胞（ependymal cell）。分布在周圍神經(jīng)系統(tǒng)的有：施萬(wàn)細(xì)胞（Schwann cell）和衛(wèi)星細(xì)胞（satellite cell）。

突觸修剪是一個(gè)清除過(guò)多突觸的發(fā)育過(guò)程，促進(jìn)神經(jīng)回路成熟。在抑郁癥、精神分裂癥、阿爾茨海默癥等疾病中存在異常的突觸修剪過(guò)程，引起突觸功能紊亂。小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)CX3CL1-CX3CR1信號(hào)、補(bǔ)體蛋白等信號(hào)參與突觸修剪過(guò)程，星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)MEGF10和MERTK相關(guān)信號(hào)通路吞噬突觸。也有研究表明在小膠質(zhì)細(xì)胞缺失下，星形膠質(zhì)細(xì)胞可通過(guò)補(bǔ)體信號(hào)作為“替補(bǔ)"成員，吞噬突觸。在皮層、下丘腦區(qū)域星形膠質(zhì)細(xì)胞可通過(guò)釋放IL-33促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬突觸。目前對(duì)于突觸修剪的信號(hào)通路研究主要聚焦于神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞中，對(duì)于在突觸修剪過(guò)程中膠質(zhì)細(xì)胞之間的互作了解不多。星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞被認(rèn)為是突觸可塑性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者，能夠響應(yīng)神經(jīng)活動(dòng)變化而吞噬和清除突觸。但是，它們之間在突觸重塑過(guò)程中的協(xié)調(diào)程度和機(jī)制一直不清楚。

與其他腦區(qū)中星形膠質(zhì)細(xì)胞直接吞噬突觸的模式不同，該研究證實(shí)，丘腦向桶狀皮層IV層的突觸輸入在空間上排列成網(wǎng)格狀，在小鼠出生后發(fā)育的關(guān)鍵窗口期（出生后第1-3天）去除胡須，可取消這種網(wǎng)格狀的丘腦皮層突觸模式的形成。研究人員發(fā)現(xiàn)出生后第4天剝奪胡須后小鼠桶狀皮層vGlut2陽(yáng)性突觸密度出現(xiàn)顯著降低，小膠質(zhì)細(xì)胞溶酶體內(nèi)的vGlut2陽(yáng)性突觸數(shù)量增多，但星形膠質(zhì)細(xì)胞溶酶體內(nèi)突觸數(shù)量并不增多，表明胡須剝奪后小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬過(guò)多的突觸輸入。星形膠質(zhì)細(xì)胞在結(jié)構(gòu)上與突觸鄰近，但是在胡須剝奪后星形膠質(zhì)細(xì)胞與vGlut2陽(yáng)性突觸結(jié)構(gòu)的接觸比例顯著降低，星形膠質(zhì)細(xì)胞分支密度減少，但星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)目并未發(fā)生變化。

胡須剝奪促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬突觸，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞吞噬突觸

通過(guò)細(xì)胞類型特異性翻譯組分析（TRAP-seq），確定了這種星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)變化的分子驅(qū)動(dòng)因素。，其中大多數(shù)調(diào)控因子主要為Wnt信號(hào)通路相關(guān)，包括β-catenin及其共同激活的轉(zhuǎn)錄因子T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)子因子（TCF/LEF）。免疫熒光實(shí)驗(yàn)證實(shí)了胡須剝奪后桶狀皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞核內(nèi)β-catenin表達(dá)增多。為證實(shí)Wnt受體信號(hào)在星形膠質(zhì)細(xì)胞和突觸相互接觸中的左右，研究人員利用工具小鼠在發(fā)育期特異性敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞APC（APC是一種抑癌基因，負(fù)向調(diào)控Wnt信號(hào)）后可顯著增加星形膠質(zhì)細(xì)胞核內(nèi)β-catenin表達(dá)，星形膠質(zhì)細(xì)胞分支密度并未發(fā)生變化，但星形膠質(zhì)細(xì)胞和突觸之間的距離顯著增加。單細(xì)胞測(cè)序?qū)嶒?yàn)發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默病、衰老、癲癇等存在小膠質(zhì)細(xì)胞異常吞噬突觸的過(guò)程中星形膠質(zhì)細(xì)胞β-catenin信號(hào)增強(qiáng)。

敲除CX3CL1或CX3CR1信號(hào)胡須剝奪并不增加星形膠質(zhì)細(xì)胞Wnt受體的表達(dá)

星形膠質(zhì)細(xì)胞中Wnt信號(hào)的誘導(dǎo)以及隨之而來(lái)的突觸重塑依賴于CX3CL1-CX3CR1信號(hào)。在Cx3cl1?/?和Cx3cr1?/?小鼠中，胡須剝奪未能激活星形膠質(zhì)細(xì)胞中的Wnt信號(hào)，并且星形膠質(zhì)細(xì)胞-突觸接觸的特征性減少也被 abolished。小膠質(zhì)細(xì)胞TRAP-seq顯示，胡須損傷后小膠質(zhì)細(xì)胞中的絕大多數(shù)轉(zhuǎn)錄變化都取決于CX3CR1，表明CX3CL1-CX3CR1信號(hào)可作為Wnt上游信號(hào)驅(qū)動(dòng)星形膠質(zhì)細(xì)胞Wnt受體的激活。

敲除CX3CL1或CX3CR1信號(hào)胡須剝奪并不增加星形膠質(zhì)細(xì)胞Wnt受體的表達(dá)

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

1.星形膠質(zhì)細(xì)胞在小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬突觸之前減少與突觸的接觸。

2.小膠質(zhì)細(xì)胞衍生的Wnt因子促使星形膠質(zhì)細(xì)胞減少與突觸的關(guān)聯(lián)。

3.小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的Wnt信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)突觸重塑至關(guān)重要。

4.小膠質(zhì)細(xì)胞-星形膠質(zhì)細(xì)胞的Wnt相互作用被CX3CL1/CX3CR1信號(hào)傳導(dǎo)激活。

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原始文獻(xiàn)

Faust, Travis E. et al. Microglia-astrocyte crosstalk regulates synapse remodeling via Wnt signaling. Cell, Volume 188, Issue 19, 5212 - 5230.e21.